《PNAS》生理時鐘的秘密竟藏在肝中

日前(10),南加州大學(University of Southern California, USC)的科學家們發現肝細胞內有一種維持時間節律的機制是支持器官運作的關鍵,當節律被破壞時就會導致疾病產生。本研究發表於《PNAS》。

核受體蛋白HNF4a是核轉錄因子,能夠調節肝細胞核因子1α等與肝功能相關基因的表達,並在肝、腎和腸的發育中扮演重要角色,而在肝癌組織中也會發現HNF4a的表現量降低,另外,HNF4a基因突變也會導致一種名為MODY1(Maturity Onset Diabetes of the Young 1)的罕見遺傳性糖尿病發生,同時也解釋了為何這些疾病容易發生在睡眠中斷的人們身上。

細胞作為構成生物體的基本單位,每一個都擁有自己的生理時鐘,其中有兩群基因彼此控制,CLOCK-BMAL1能推動下游基因的表現,而Period-Cryptochrome(PER-CRY)則會反過來抑制CLOCK-BMAL1,白天時CLOCK-BMAL1會促使PER-CRY基因表現,磷酸化後的PER1/PER2複合體可以進入細胞核,去抑制CLOCK與BMAL1的活性,並被隨之降解。

研究人員針對小鼠和人類的肝臟與結腸細胞進行研究,意外地發現HNF4a與器官中的生理時鐘密切相關,該蛋白質抑制了驅動哺乳動物晝夜節律的關鍵分子CLOCK和BMAL1的作用。

接著研究人員敲除小鼠肝細胞中的HNF4a,結果發現其導致細胞的生物節律徹底紊亂,最終引發了心律失常。這就說明HNF4a對肝臟和結腸細胞的晝夜節律週期調節至關重要。

另外,也發現HNF4a具有生理時鐘的特性,在傍晚至夜間其表現達到巔峰,也就是說,HNF4a對BMAL1-CLOCK的抑制是夜間最高,白日降低。因此,HNF4a表現的週期性直接決定了BMAL1-CLOCK表達的週期性。

這項研究使我們意識到現代生活對我們生理系統提出了一個又一個挑戰,對我們的健康構成了長期威脅。這不僅僅是個人習慣問題,有可能已經牽涉到了基因的異位表達。

文章來源:環球生技月刊

文章連結:http://www.gbimonthly.com/2018/12/37154/