從ASCO 2018看精準醫療的實踐與進展

每年的ASCO年會是癌症醫學的一大盛事,諸多癌症新藥、檢測、基礎研究等跟癌症相關的各式各樣研究會在此時發表,是學術界、產業界、投資界的關注重點。今年ASCO年會的主題為「Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine」,本篇也在此舉列介紹精準醫療相關議題在今年ASCO年會的重點發表。

Grail以大規模臨床試驗CCGA 發展cell free nucleic acids的癌症早期診斷

Grail公佈Circulating Cell-Free Genome Atlas (CCGA)(NCT02889978)試驗部份成果。CCGA試驗為一個前瞻性觀察性試驗,目的在開發以血液中cell free nucleic acids進行早期癌症篩檢的方法,受試者已超過12,000人,其中約有70%的受試者罹患癌症。在本次ASCO期間發表的是次群分析,囊擴1,785人與20個癌種,特異性(specificity)為98%,敏感性(sensitivity)則視癌種與病情階段而定。

在本次公佈的CCGA試驗數據,其中127位為肺癌病患,檢測方法為採用NGS進行包含有target sequencing、whole-genome sequencing(WGS)、whole-genome bisulfite sequencing(WGBS)。檢測敏感性的部份,其中target sequencing法檢測出51%的早期肺癌(stage I-IIIA)、89%的晚期肺癌(stage IIIB-IV),WGS法檢測出38%的早期肺癌、87%的晚期肺癌,而WGBS法檢測出41%的早期肺癌、89%的晚期肺癌。值得注意的是,在控制組580位受試者中,有5位被上述3種方法檢測出疑似有罹患癌症的可能性,後續其中2位被進一步確診為分別罹患卵巢癌與子宮內膜癌。

肺癌如能在早期被發現可以顯著的提升存活率,現行有助於早期發現肺癌的診斷工具為低劑量電腦斷層檢查(low-dose computed tomography, LDCT),但因成本與儀器普及率,這項檢查並沒有被廣泛採用,而這個CCGA試驗初步證實了以NGS技術去檢測從血液中取得的cell free DNA作為肺癌早期篩檢的可能性,成本上更具經濟效益且檢測的場地限制較少,但要能被正式採用還有待以更大樣本並囊擴未曾被診斷出肺癌的受試者之試驗做進一步驗證。

乳癌的部份,受試者數量為410位,試驗發現,對於三陰性乳癌的檢測敏感性(約在40~60%之間)高於其它乳癌子型,對晚期乳癌(Stage III-IV)的檢測敏感性高於早期(Stage I-II),在早期HR-/HER2+乳癌的敏感性約為20~40%之間,而早期三陰性乳癌則在30~60%之間,初步來看以cell free DNA檢測有機會在早期三陰性乳癌的診斷帶來效益。

Oncotype Dx Breast Recurrence Score基因檢測指引HR+/HER2-乳癌用藥決策

Oncotype Dx Breast Recurrence Score係為一款含蓋21個基因的分子診斷產品,用以評估乳癌的復發風險。在TAILORx試驗(NCT00310180),美國國家衛生研究院(NCI)以該產品將乳癌病患依照復發風險分群(0-100分),低風險族群(0-10分)僅給予賀爾蒙療法,高風險族群(26分以上)給予賀爾蒙療法合併化療的治療方式,而本次試驗重點則是在中度風險族群(11-15分),這族群被隨機分派接受賀爾蒙療法(ET組)或賀爾療法合併化學療法(CET組),主要試驗終點為無侵襲性疾病存活比例(invasive disease-free survival, IDFS)。

從試驗結果來看,經治療5年後、9年後,ET組與CET組的IDFS(5y: 92.8% vs 93.1%; 9y: 83.3% vs 84.3%)、整體存活比例(OS rate)(5y: 98% vs 98.1%; 9y: 93.9% vs 93.8%)、無復發比率(5y:96.9% vs 97%; 9y: 92.2% vs 92.9%)均無統計顯著差異。

TAILORx試驗收案量高達10,273位,可以說是最大受試族群量紀錄的乳癌臨床試驗之一,主要目的為解決賀爾蒙療法對HR+/HER2-乳癌病患的治療是否不劣於賀爾蒙療法合併化學療法這個在臨床圈的疑問。試驗結果清楚的表明在中度復發風險的HR+/HER2-乳癌病患族群,並無受益於化學療法,這個試驗結果也被預期將會造成臨床實務的改變。

MSI-H與Lynch綜合症關係新發現可能改變Lynch綜合症的篩檢方式

Microsatellite unstable (MSI-H) / DNA mismatch repair deficient (MMR-D)這種基因異常已知會出現在許多實體腫瘤,而對該類基因異常的診斷,更可以作為Keytruda處方決策的依據。

在本次ASCO年會公佈一試驗數據,該試驗由MSKCC所贊助,收案病患數量為15,045位,超過50種癌種。試驗結果顯示,MSI不穩定性在癌症的分佈,Microsatellite stable (MSS)佔93.2%、MSI-Indeterminate (MSI-I)佔4.6%、MSI-H佔2.2%,其中MSI-I/MSI-H中有25%為大腸直腸癌/子宮內膜癌,另外在僅66位患有Lynch綜合症(Lynch syndrome, LS)的受試者中發現有50%有MSI-I/MSI-H特徵者其癌症種類為間皮瘤、軟組織肉瘤、腎上腺皮質癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢生殖細胞癌,然這些癌症在過往甚少被和LS所連結。

從本試驗結果來看,LS與癌症之間的關聯性比先前所知道的複雜,然而依現今臨床標準僅能有約40%之MSI-H/ MMR-D且非屬於大腸直腸癌/子宮內膜癌的LS能夠獲得檢測,因此本研究結論亦建議對於MSI-H/ MMR-D之癌症應全面篩檢是否有罹患LS。

AVENIO ctDNA Surveillance開發癌症預後評估之應用

AVENIO ctDNA Surveillance係為一款以NGS定序為基礎用以檢測197個基因之產品,在本次ASCO年會,發表了數個關於該產品之研究成果,係以該產品去檢測ctDNA,採樣時間點為第一次治療前、第一次治療後、第二次治療後,去計算等位基因頻率(allele frequency, AF)並進行體基因突變定量,稱之為mutant molecules per milliliter-of-plasma(MMPM),並以此去評估患者預後與治療成效。

本試驗收案對象為小細胞肺癌晚期(stage IIIb/IV)受試者72位(stage IV為56位)以及移轉性腺癌受試者106位。試驗設計為以MMPM或AF將受試者分成高低兩族群,結果來看,MMPM較低的組別或AF較低的組別,其整體存活期OS與疾病無惡化存活期PFS均有較佳傾向,有無統計顯著性則視各組別而定。此外,經治療後MMPM持續降低的組別,OS與PFS亦有較佳傾向。

這個試驗顯示出AVENIO ctDNA Surveillance以其197個基因之檢測所得到的MPMM或AF的定量,有機會作為晚期線癌或小細胞肺癌病患預後或治療效果之評估。

Loxo Oncology的Loxo-292鎖定RET基因變異的癌症

ASCO年會是癌症新藥臨床數據發表的重要舞台,今年同樣發表多款藥品治療效果與基因表現關係之研究,包含Imfinzi對PD-L1表現量高於25%的晚期泌尿上皮細胞癌有更佳的治療效果、Keytruda對PD-L1表現量高於50%的晚期非小細胞肺癌治療效果優於化療等。

Loxo Oncology最知名的開發中新藥為larotrectinib,有機會成為繼Keytruda之後被美國FDA核准的第二款組織未定性(Tissue-agnostic)癌症藥物。Loxo Oncology在本次ASCO年會公佈另一款新藥Loxo-292之試驗成果。

Loxo-292臨床一期試驗(LIBRETTO-001 / NCT03157128),收納了包含RET (rearranged during transfection) fusion陽性表現的非小細胞肺癌、甲狀腺癌、胰臟癌與RET mutant髓質甲狀腺癌(medullary thyroid cancer, MTC),共82名受試者。根據所揭露結果顯示,針對RET fusion陽性表現癌症的整體反應率(overall response rate, ORR)可達77%,而RET mutant MTC的ORR為45%。

從本次試驗的數據來看,Loxo-292有治療RET基因變異癌症之潛力,即便病患曾經接受過化療、標靶藥物或免疫療法治療,甚至已遠端移轉至腦部,而RET基因變異與否與變異型態則是透過檢測cfDNA得知。

精準醫療在近年蔚為潮流,但要能夠實現精準醫療並非僅喊喊口號,精準醫療是一個漸進的過程,並非一蹴可及,當中涉及生物標記的發現、檢測方法的建立、生物標記驗證與病患族群分群、新療法或老藥新用的開發、臨床驗證,需要集結眾多生技醫療領域廠商的投入以及公/私部門龐大的投資。從2018 ASCO年會可以清楚的看到諸多廠商與研究機構正一步步踏實的將「精準醫療」逐漸實踐出來。